上周恒瑞医药出了年报和一季报，有人感慨“制药一哥”的稳健，有人失望一季报增速未能如愿，也有人对公司不披露产品营收细节颇有意见。
有关恒瑞研发管线的文章和研报非常多，但把恒瑞终端产品结构说清楚得确实不多，正好我们有PDB医院销售数据库，也是好奇，
青侨阳光-林伟就花了点时间抽空梳理一遍，看看终端销售视角下的恒瑞产品格局。作者：青侨阳光
来源：雪球
1.泾渭分明的产品线“代际”差异
下表是恒瑞医药终端过2亿的主要肿瘤药产品概况。如果遮住那两款聚乙二醇化的酶和细胞因子制剂的话，恒瑞的主力肿瘤药产品，还是相当“泾渭分明”：年之前获批上市的清一色是化疗药物，而且基本都是首仿；而年后上市的，大部分都是精准医学药物（包括小分子靶向药和单抗药物），而且过半是创新药。
一般企业产品线风格，都是渐进式变化，而恒瑞肿瘤产品线在“代际”上的转变却是如此泾渭分明。明明可以继续躺在自己最擅长也是自己发家和壮大的首仿市场里，过着舒适的日子，却毅然决然地选择了离去，走向茫然的未知。完全可以感受得出，管理层之前对行业变革的深刻反思，与全面转型的决绝魄力。
当然，事后看，恒瑞的选择显然是对的。过去5年中国医药行业发生了一系列深度变革，过去两大最为“温暖湿润”的制药领域，先后经历了一场剧烈的“荒漠化”：一个是利益驱动的辅助用药市场，在医疗改革和医保支付改革的双重夹击下已经迅速萎缩；另一个是长期享受品牌溢价的“品牌仿制药”市场，在前端“一致性评价”和后端“仿制药带量采购”的冲击下，也在迅速重构。一些不太适应新生态的制药企业，在过去几年遭受了不小的打击，而公司因为先前的前瞻布局，反而受益新药的加速审批和快速放量，使得公司营收增速出现逆势加速，也让公司成为过去5-6年制药行业里相当“靓丽的仔”。
恒瑞没有做细分披露，下图是我们的大概测算：年之前获批的肿瘤药作为整体，8年在国内的销售是比较稳健的，而9年开始增长已经变得乏力，年则出现了显著下滑。好在年后获批新药在过去几年，尤其是8年之后高速放量，使得恒瑞肿瘤业务作为整体，反而加速增长。图里的“其它肿瘤业务”是指剔除国内肿瘤老药营收之外的业务，包括年后获批新药、也包括制剂出口，恒瑞制剂也是比较成功的，年有7.6亿增长20%，这里面可能过半是肿瘤药，但在恒瑞国内业务面前仍然是零头，年“其它肿瘤业务”我们估算的11亿体量里绝大部分还是来自年后获批新药的贡献。
2.老药开始承受越来越大的医改冲击
肿瘤老药增长乏力可以理解，但为什么年恒瑞肿瘤老药会有这么大的营收降幅？下图是相关产品在PDB数据库里统计的医院的销售，可以看到这里最大的两块下行是：多西他赛从9年的6.2亿降到年的3.8亿，替吉奥从9年的2.0亿降到了年的1.1亿。
相比之下，替吉奥的降幅更大，主要是替吉奥被纳入了年1月的第二轮集采，恒瑞大幅降价中标。我们去看PDB的数据，年恒瑞替吉奥在医院的销量其实有70%增长，但因为销售均价由27.3元/粒降到了8.7元/粒，综合之后，金额还是下降了5%。原来的替吉奥份额老大是山东新时代，有50%以上份额，但新时代没过一致性评价没有资格参与集采，导致份额流失。但恒瑞也谈不上“胜利”，即使市场份额大增仍然是营收大降；而且随着新过评厂商参与竞争，未来替吉奥的价格预计仍然会有更大的下行空间。年8月纳入第3轮集采的来曲唑也有类似问题：恒瑞也是中标，但价格从9年医院销售均价的11.25元/片降到了.元/片，这块在年会体现，预计也是“成功中标后、营收规模大幅下降”；当然，假设没有中标，那营收就不是大幅下降、而是几乎清场——右美托咪定就是很好的例子，恒瑞仅是丢了个标，直接从80%多的绝对垄断掉成不到10%的外围厂商。
集采对“仿制药老药”的巨大影响可见一斑。而且，集采冲击也不会仅限于替吉奥和来曲唑，下图中列示的除了独家的培门冬酶，都有这问题。
医改对“老药”是相对不友好的，不仅是“一致性评价”+“带量采购”推动仿制药的同质化价格竞争，同时，新药的加速上市也会挤压生态位重叠老药的生存空间。另外，即使是新药，在未来DRG和DIP普及带来同效化竞争的背景下，即使是新药，假设只是me-too，那么首个原研药专利过期后，它的仿制药大量上市推动该产品的价格断崖式下跌，也会冲击同靶点的me-too新药的定价和需求，对于这点后文。
我们这里以多西他赛为例，看看新药供给释放，对同生态位老药的挤出压力。我们知道“紫杉醇类”和“铂类”是经典化疗中最主要的两大支柱药物，都是百亿级的市场。不过普通紫杉醇水溶性不好，原来是用蓖麻油和无水乙醇助溶，但这会带来比较麻烦的过敏问题，需要复杂的预处理，而且紫杉醇“本尊”的肿瘤偏向性、临床有效性都不太好。有痛点就有改进空间，多西他赛就是紫杉醇的一个改进版本，副作用比紫杉醇有一定的改善，在全球都是比较大的品种。然后绿叶制药出了一款紫杉醇脂质体，它比多西他赛在改良上又进了一步，在国内原来也是有0-50亿体量的重磅产品。
不过它们在白蛋白紫杉醇面前，可能都只能算是“过渡产品”：多西他赛和紫杉醇白蛋白虽然安全性改善但也还是得地塞米松等预处理，而白紫可以完全不做预处理；疗效也是，白蛋白结合后带来一定的肿瘤靶向等额外的特性，已有大量数据显示白紫的临床疗效好于普通紫杉醇和多西他赛，白蛋白紫杉醇和紫杉醇脂质体没有做过头对头，但已有的间接数据看，应该不比后者差或者也是优于后者。
国内白紫其实年就已经上市，但原研新基一直是打酱油的状态，对多西他赛们不构成真正影响。但过去3年，随着石药和恒瑞的国产白紫获批上市，然后又通过降价进了全国医保。原来紫杉醇生态是：普通紫杉醇多、多西他赛多、紫杉醇脂质体0多、白蛋白紫杉醇0多。现在是拥有明显性能优势的白紫，在石药和恒瑞“首仿二仿”获批后，直接降价到多进了医保，相当于直接冲入了多西他赛和紫杉醇脂质体的生态位，然后就是我们在下图里看到的：年医院白蛋白紫杉醇的销量从0万支飙升%达到万支，与此同时，绿叶的紫杉醇脂质体从万支跌到万支掉了30%的量，多西他赛也从万支掉到22万支掉了22%的量。
因为原来新基的终端无力，8年石药和恒瑞的白蛋白紫杉醇的获批，在实际上充当了新供给，直接冲击了老产品的既有格局。恒瑞还好，多西他赛上的肥水可以流入自家白蛋白紫杉醇的田。相比之下，绿叶的紫杉醇脂质体就非常尴尬，硬扛着不降价呢顶不住白紫的冲击，大幅降价进医保呢又不甘心，前几年遮遮掩掩地不愿大降价，也是无奈。
事实上，这种新产品的冲击也不只局限于多西他赛这样明显的例子。更多时候是，随着小分子靶向药和新型生物制剂的兴起，比如各种替尼和各种单抗的兴起，化疗药物在肿瘤治疗中的地位本身就是持续下降的，过去几年肿瘤治疗里有个很火的概念叫“无化疗方案”，通过IO联用或者IO和小分子靶向药联用直接跨过化疗药物就实现了治疗目的。这些新技术的影响可能是悄无声息地在不知不觉中，持续弱化着社会对化疗药物的总需求。
在医保集采和新产品竞争等多重因素影响下，恒瑞肿瘤老药的年大概率会比年要更艰难：一方面是年集采的替吉奥和来曲唑，降价的影响会延续到年；更重要的是，年月启动的第5轮集采，纳入了多西他赛和奥沙利铂——这两个产品9年在医院合计销售额10.5亿元，按2.5倍放大就是25亿元的营收体量，是恒瑞原来肿瘤产品线最重要的两款产品。而且恒瑞奥沙利铂尚未过评，如果多西大幅降价、奥沙被迫丢标，恒瑞肿瘤药这块的营收很可能会加速萎缩。
3.但医改也释放了恒瑞创新布局的潜力
前面简单梳理了恒瑞肿瘤老药的状况，它们的压力在不断变大是不争的事实。当然如果仅是因为几款老药承压就熄火的话，那恒瑞也就太不恒瑞了。前面也提到了，恒瑞很早就坚定转型创新，这种大幅领先的前瞻布局在过去几年的医改中释放了巨大的潜力，多款重磅产品获批，并推动了恒瑞肿瘤产品线的加速增长。
下图是恒瑞年后获批的肿瘤新药在医院的销售额变化，8年之前主要靠阿帕替尼。8年多款重磅产品相继获批，9年卡瑞丽珠单抗获批。到了年，阿帕替尼、吡咯替尼、硫培非格司亭、白蛋白紫杉醇、卡瑞利珠单抗，均已迅速成重磅。
这里也解释下，7医院改革，有一条比较严苛的药占比的考核要求。在药占比考核下，一些单价非常高、医院药占比指标，然后又普遍有说不清楚的超适应症使用的高价创新药，因此入院放量会非常困难，这时候很多产品会医院旁边的药店或者只卖高价特送药的DTP药房去卖。等到产品降价、适应症不断获批、医生认可度也越来越高之后，再逐渐转回院内市场。高价创新药，特别是还没进医保而且有很多超适应症使用的，早期院外销售比例会非常高，对于这些药品，PDB医院的销售数据会有很大偏差。恒瑞的阿帕替尼和卡瑞利珠单抗，几乎是完美符合了这个标准，我们也看到这两个产品早期确实是非常高的院外销售比例。
以阿帕替尼为例：6年销量就达到了7.6万盒，主力规格是10片包装但也有1片和30片包装，当年医院的销售均价是元/片，考虑小幅流通加成等，预计当年营收贡献已经接近10亿，到8年则可能已经接近20亿，而PDB医院的统计里只显示了0.79亿元的销售额，说明销售基本都发生在院外市场。然后根据年报披露的销量变化，及医院统计的均价变化去推算，从8年到年阿帕替尼的营收未必有增长，但PDB统计的医院销售额仍有一定幅度的增长，说明一些院外销售逐渐转回了院内。
国内很多人对阿帕替尼的临床价值有所质疑，包括阿帕替尼三线治疗胃癌在国内成功获批而在国外却在大型3期中遭遇失败，是因为国内试验有中国特色不可信，还是有其它缘由？
我们梳理和对比了国内外的临床数据，国外大型多中心3期临床的DCR、mPFS等数据，都是跟国内数据基本一致的，ORR数据比国内还高一截。只是在主要终点OS数据上，总人群的mOS是5.8月VS5.1月有差异但不足够显著，不如国内6.3月VS.7月那么显著。然后我们去看它的亚组数据，国外针对四线或者更高线亚组治疗的mOS又变成了6.3月VS.7月，也是有显著差异。意味着海外三线治疗患者的mOS反而明显不如四线治疗患者，这是比较器官的数据，按理来说，越后线疗效越差。所以比较可能的是，阿帕替尼的临床价值还是明确的、但不足够显著，然后海外临床上运气又差了点，就导致了失败。
下图是阿帕替尼过去几年披露的销量及医院统计的均价，7年谈判降价进医保对量的释放还是比较强的，不过8年后阿帕以盒来计算的销量是不增反降的。一种可能的解释是，恒瑞肿瘤线前期只有阿帕一款新药，销售资源上可能会被“超配”，而8年后新药不断获批，导致恒瑞在阿帕上超配的销售资源被分流。当然，也可能恒瑞提高了每盒药片数量，使得销售片数未降的情况下盒数出现了明显下降。
但我们觉得，更需要的重视是另一种可能性：一款新药在上市初期的时候，产品信息是相对更不对称的，这时候强大的销售能力的作用会非常大；然后，临床数据会不断积累，产品信息会逐渐扩散，这时候销售的作用会边际下降，市场会逐渐向更具临床价值的产品倾斜。
或者说，一个新领域在竞争的初期，往往是渠道为王、营销至上，但等领域达到一定成熟之后，就会变成产品为王、性能至上。而且随着医改规划行业生态、互联网加速信息流通的背景下，医药行业里的竞争向产品性能回归的趋势应该会更加凸显。对药企来说，是研发的重要性越来越大；对投资人来说，是研究的价值越来越强。
5年开始的药监改革，在供给端打通了新药的上市通道，8年后一批新药通过优先审评等通道获批上市。恒瑞是药监改革最大的受益者之一，8年白蛋白紫杉醇、硫培非格司亭、吡咯替尼相继获批上市，9年卡瑞利珠单抗也获批上市，使得恒瑞的肿瘤新药产品线在过去3年迅速壮大。
白蛋白紫杉醇前面已经有分析，可以看成是“普通紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)、紫杉醇脂质体”们的升级产品，年年报披露销量是万瓶增长17%，医院统计的销售均价从元/瓶降至95元/瓶，也是15-20亿量级的产品。医保局推动白紫降价进医保，极大刺激了产品销量的释放，但考虑降价幅度，恒瑞白紫年销售额相比9年可能还是略有下降的。预计未来白紫仍然有很大的放量空间，但这并不等于恒瑞白紫营收也会不断增长，齐鲁年1月丢标导致白紫没做起来，未来降价意愿不低；科伦年新获批，未来也有降价抢市场的动力；新基原研只是暂停，未来也有重返中国主流市场的诉求；扬子江、正大天晴、海正药业按类标准申报的白紫报产也已在审评审批，随时可能会加入战场。这是新的行业生态下仿制药比较麻烦的地方，即使暂时占据了有利位置，一次招标大降价或丢标，整个优势就会被削去大半，很难给远端预期。
相比之下，硫培非格司亭（艾多，19K）会好很多，远端前景上比白紫更值得期待。
硫培非格司亭大体可以算是安进“培非格司亭”的改良的创新产品，同属经典升白药GCSF（集落刺激因子）的长效升级产品，不过安进原研没进中国，给国产留出了很大空间。石药的津优力、齐鲁的新瑞白则基本就是培非格司亭，所以也大差不差，但细节上确实算改良。
改良虽小，毕竟提供了差异性竞争优势，这也是恒瑞推广时为何老强调硫培非格司亭是“获得WHO全新通用名命名的国产创新药”，实际上是想暗示石药的津优力、齐鲁的新瑞白本质就是个生物类似药。这种定性差异在商业上会是重要的战略优势，在医院统计的销售均价，津优力、新瑞白是1-左右，而硫培非格司亭销售均价超元，下图是国内GCSF类升白药在医院的销售情况，硫培非格司亭大有后来居上的态势。
在医药行业里，对于某个具体的产品，总是会听到这个降价那个降价，但如果跳出单一产品去看一个品类或一个病种的治疗，会发生实质上定价体系是不断往上走的，这里的关键，是不断出更好的产品去推动治疗升级。只是说整个品类的价格体系上行，它不像某些消费品那样“均匀”地涨价，它更多是脉冲式上行：出现一个更好的新药，价格就跳数倍，新药快速放量的时候，品类价格体系就往上冲一把，然后等产品成熟后价格体系就又开始不断往下走、整个市场又会失去增长动力，然后就是慢慢等待下一个升级和价格跳升点的出现。——这就是我们之前说的“控费是表象、本质是升级”，创新的背后是医疗升级，医疗升级带来的价格跳升在医药行业里尤为凸显，这种非线性的伴随创新而发生的价格跳升，也是医药行业里最重要的增长来源。过去10年，全球降压降脂总市场非常萎靡，而肿瘤药市场高歌猛进，为什么？因为降压降脂领域，主流治疗还是沙坦、还是他汀，没啥突破；而肿瘤药市场，一会替尼、一会单抗、一会又CART，一直有突破，一直在升级。
国内的GCSF升白药算是个缩影，普通GSCF是成熟产品，在医院销售均价从2年的元、到6年的元、再到年的85元，是一路向下。但过去几年，0-元一针的长效GCSF高速放量，使得医院的GCSF市场总规模从2-5年在8亿多徘徊，在7年后重获增长动力，在年达到了近30亿元的规模。考虑到长效GCSF占比仍然偏低，以及硫培非格司亭拥有的竞争优势，预计硫培非格司亭仍然有不小的增长空间。
8年恒瑞获批的另一款产品，吡咯替尼也是很有前景的产品。吡咯替尼是靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂。恒瑞的阿帕替尼有不小的争议，相比之下吡咯替尼的临床价值是更为共识的。我们去搜吡咯替尼的新闻稿，经常会听到“大国重器、原研之光”之类的措辞，这种荣誉和待遇是阿帕所不可比拟的。那么，吡咯替尼的临床价值到底如何？名副其实，还是名副其实？
我们知道针对HER2阳性的实体瘤的治疗，过去20年最大的一个变化，就是曲妥珠单抗这样的HER2单抗药的兴起。HER2的表达和扩增是该类肿瘤的核心驱动因素，某种程度上说是不可或缺的，所以，一款HER2靶向药耐药后，我们换个结合位点不同的HER2靶向药它就又可以起效了。这是非常有意思的靶点，曲妥珠单抗耐药了可以用帕妥珠单抗，帕妥珠单抗耐药了可以用T-DM1，它们全是靶向HER2的抗体药。然后，在HER2靶向药里有多了一个小分子成员：拉帕替尼，拉帕替尼因为结合位点跟各种HER2单抗结合位点又完全不一样，所以获批了它们耐药后的二线治疗；不过因为拉帕替尼的疗效并不突出，因此峰值销售额也就2亿多英镑。恒瑞吡咯替尼就是拉帕替尼的同类，但疗效相比拉帕替尼还是相当强大的：获批做的就是跟拉帕替尼做的头对头II期，疾病死亡风险降低63.7%，基本上就是碾压了。这也是吡咯替尼被吹捧的关键所在。
不过创新药是个开放竞争体系，疗效比老药强很多并不必然意味着就有巨大的临床优势，它还需要在同代际的甚至是跨类别的产品中证明自己才行。同类里面，7年在美国获批的奈拉替尼数据也很强，奈拉替尼在NALA研究的三线治疗中实现了33.0%的ORR和8.8个月的mPFS；相比之下，吡咯替尼在PHOEBE研究的二线治疗实现了67.2%的ORR、11.1个月的mPFS，看上去吡咯替尼显著更好，不过两个研究的患者基数差异太大，可比性有点差。好在徐兵河有报告过奈拉替尼大型研究的亚洲数据：奈拉替尼在未使用过拉帕替尼的患者中，实现了6%的ORR、0.3周（约10个月）的mPFS，两个数据仍然略低于吡咯替尼。因此，有理由相信，吡咯替尼是目前HER2-TKI里最好的小分子靶向药。有走向欧美主流市场的底气。
不过，还有一个变量，而且影响可能比较深远：HER2+乳腺癌市场过去几年，“突然闯入”了一款临床疗效爆表的新产品，DS-8。DS-8跟T-DM1类似，也是靶向HER2的ADC药物，但它有更高的药物抗体比（8:1）、有更特异性切割释放的四肽连接子、它的载荷更容易穿透细胞膜进而毒杀邻近的肿瘤细胞，而且载荷的半衰期也短，可以减少全身暴露。经过这些改造之后，DS-8在临床上的疗效十分惊人：DS-8在7线治疗患者中，居然实现了60.9%的ORR、16.个月的mPFS！疾病控制率达到97.3%，缓解中位持续时间达到1.8个月DOR，这是非常“惊艳”的数据，因为肿瘤药物一般都是越往后线疗效越差。之前对mPFS的一般预期是，一线18-20个月，二线10-12个月，三线8-10个月，结果DS-8是在七线治疗里实现了16个月的mPFS。
在DS-8面前，其它HER2靶向新药，瞬间就变得不那么香了。这种潜在影响是多方面的，比如DS-8会抬高医生和患者的疗效预期，加大吡咯替尼在美国的临床招募难度；同时也会抬高药监部门的对比标准，加大吡咯替尼获得突破疗法认定、获得加速获批上市的难度；同样它也会影响未来商保对吡咯替尼临床价值的判断，增加定高价和进医保的难度。
综上，我们的观点是：1.吡咯替尼在细分品类内，是已经具备国际竞争力的better产品，拥有打入欧美日主流市场的性能基础，给个“原研之光”的名誉并不为过；2.DS-8及其追随者们的异军突起，限制了吡咯替尼的更大作为空间，很难成为全球重磅。
最后，讨论下恒瑞肿瘤线最重要、最重磅、也是最受