大家早安，今天学习的内容是关于肝细胞发生的机理以及分子及免疫分类的内容，很多信息对我来说都是之前并不了解的，也一定会对未来的肝癌精准个性化治疗有帮助。
接上文：
文献综述（第期）—肝细胞癌-1
文献速递（第期）—肝细胞癌-2
肝细胞癌-3
机制/病理生理学肝癌的病理生理是一个复杂的多步骤过程。各种因素的相互作用是肝细胞恶性转化和肝癌发生在早期阶段的起源。这些因素包括遗传易感性、病*和非病*危险因素之间的相互作用、细胞微环境和各种免疫细胞以及潜在慢性肝病的严重程度。微环境的改变是癌症的一个关键特征，已知它参与恶性进展的所有阶段，从最初的转化阶段到侵袭，最终到转移。在我们之前的综述中，我们描述了HCC发生、发展和恶化的主要致癌驱动因素和信号通路。在此，我们详细解释了我们目前对NASH相关肝癌机制的理解。起源细胞肝细胞癌的起源细胞存在争议。与任何类型的癌症相似，起源细胞可能是肝干细胞、短暂增殖的细胞群体或成熟肝细胞。一般来说，干细胞在肝脏中的存在和作用本身是有争议的。此外，成熟的肝细胞是长寿命的细胞，并保留相当大的增殖潜力，以应对损伤。许多小鼠模型支持肝细胞癌起源于转化的成熟肝细胞的可能性，尽管其他人推测肝干细胞可能是来源。矛盾的是，肝内胆管癌和显示HCC及胆管癌混合表型的肿瘤似乎通常起源于成熟肝细胞，强调化生和细胞可塑性（即转化分化）的概念。这一发现证实了肿瘤的形态和表观遗传不一定反映其原始细胞起源。肝癌的癌驱动基因突变高通量的下一代测序技术使我们能够识别具有致癌功能或肿瘤抑制功能的癌驱动基因，这些基因在肝癌中反复发生改变。通过TERT启动子突变、病*插入、染色体易位或基因扩增激活端粒酶是最常见的驱动基因改变，在约80%的HCC中观察到。研究表明，在30-50%的病例中，由于CTNNB1（编码β-连环蛋白）、AXIN1或APC（Wnt通路抑制剂）失活的突变，Wnt-β-连环蛋白信号通路被激活。在TP53、RB1、CCNA2、CCNE1、PTEN、ARID1A、ARID2、RPS6KA3或NFE2L2中发现了其他常见的突变或基因改变，所有这些都改变了细胞周期控制。此外，参与表观遗传调控、氧化应激和AKT–mTOR和MAPK通路的基因变异与HCC有关（见先前的综述1）。此外，CCND1、FGF19、VEGFA、MYC或MET中的复发性局灶性染色体扩增导致过度表达，导致各种致癌信号通路的激活，包括受体酪氨酸激酶。尽管癌症驱动基因突变随机累积，但特定基因与精确分子的HCC亚类相关，由转录谱和组织学表型确定（图2）。总的来说，根据目前的标准，只有不足20-25%的肝癌患者至少有一种潜在的可活化的突变。除了癌症驱动基因突变外，HCC的病原学中也很好地描述了危险因素的协同作用。例如，*曲霉*素B1的*性作用因HBV感染而增强，特别是在GSTT1的无效多态性患者中。此外，PNPLA3、TM6SF2和HSD17B13的多态性已被确定与NASH和HCC发病率的严重程度相关，特别是在长期大量饮酒的患者。病*感染相关的分子改变HBV介导的插入突变最常见的位点位于TERT启动子内，导致端粒酶（负责维持端粒长度的酶）的过度表达。端粒酶的激活可防止衰老过程中每个细胞分裂时发生的染色体生理侵蚀。端粒酶的异位激活保护细胞不衰老并促进细胞转化。其他与HBV相关的复发性插入被认为可激活致癌基因，如CCNA2或CCNE1，参与细胞周期控制。这些致癌基因的改变在整个基因组中诱导复制应激和复杂的重排。在一小部分HCC患者中，腺相关病*表现出类似的插入致癌突变，在TERT启动子CCNA2和CCNE1内有一个共同的病*插入热点。这些观察表明，病*感染激活的特定癌基因是肝细胞转化的早期促进剂。相比之下，HCV感染并不能引起强烈的、直接的致癌作用，而突变的诱导是由慢性炎症引起的氧化应激导致。图2肝癌的分子和免疫分类。根据基于转录组的表型分类，肝细胞癌（HCC）可以分为两个主要分子亚型。增殖类型（proliferationclass）的特征是更具侵略性的肿瘤，其组织学分化差，血管浸润高并且α-甲胎蛋白（AFP）水平升高。此类可以进一步分为两个子类：S1或iCluster3，其特征为Wnt–TGFβ激活，其驱动免疫耗竭的表型；S2或iCluster1，其特征为祖细胞类表型，具有干细胞标志物（CK19，EPCAM）的表达以及激活的IGF2和EPCAM信号通路。乙型肝炎病*（HBV）相关肿瘤目前频繁激活经典细胞增殖途径，例如PI3K–AKT–mTOR，RAS–MAPK，MET和IGF级联。此外，频繁的TP53突变，高染色体不稳定和整体DNA甲基化不足代表了该类别的其他标志。非增殖类型（non-proliferationclass）的特征是侵袭性较小的肿瘤，具有良好至中度的组织学分化，AFP低和较少的血管侵犯。这些肿瘤与非酒精性脂肪性肝炎（NASH），酒精性脂肪性肝炎和丙型肝炎病*（HCV）感染有关。该类中有不同的亚组：WNT-β-cateninCTNNB1亚类表现出频繁的CTNNB1突变和WNT-β-catenin信号通路的激活，从而驱动免疫排斥性低，免疫渗透性低的表型和干扰素亚类表现出高度活化的IL6–JAK–STAT信号传导途径，并具有更具炎性的肿瘤微环境。该类具有频繁TERT启动子突变的染色体稳定性。FLC，纤维板层肝癌；IHC，免疫组化；miRNA，微小RNA；TCGA，癌症基因组图集。肝癌相关的突变特征在大多数情况下，慢性肝病和肝硬化是HCC发病的基础，在其发展过程中，肝细胞逐渐积累了大量的基因突变和表观遗传变化。在这个过程中，一些诱发DNA突变的危险因素与特定的突变特征有关。HCC的外显子组测序分析已确定突变特征码22和特征码24，分别为在亚洲和非洲暴露于马兜铃酸（CTG三核苷酸AT突变）和*曲霉*素B1（CA突变）的患者中。特征码4（CA和二核苷酸突变）和特征码16（TpA二核苷酸TC突变）分别与吸烟和饮酒有关。这一观察结果是否可以转化为预防措施仍有待进一步研究。这些观察结果强调了肝脏在解*许多代谢物中的作用，这些代谢物可通过诱导“乘客或司机突变”而损害肝细胞基因组，从而导致癌变。肝癌的分子分类基于基因组学、表观基因组学、组织病理学和免疫学分析的几项研究已经建立了HCC的分子和免疫分类（图2）。肝癌的分子分类是根据主要的分子驱动因素和途径或根据肿瘤的免疫状态来确定的。这些分子类别与特定的基因组混乱、组织病理学指纹图和临床结果相关。增殖类约占HCC的50%，总体上富含TP53突变和FGF19或CCND1扩增；此外，在HBV相关HCC中更常见，预后最差。增殖类包括两个亚类：增殖祖细胞组和增殖Wnt-TGFβ组。增殖祖细胞组占HCC的25–30%，其特征是激活经典的细胞增殖途径（如PI3K–AKT–mTOR信号、RAS–MAPK通路和MET和IGF信号级联）以及祖细胞标记物（如EPCAM和α-胎蛋白）的表达，对应于癌症基因组图谱（TCGA）的Cluster1。增殖-WNT-TGFβ组占20%的HCC病例，其特征是WNT的非典型激活并与TCGA的Cluster3相关。相反，占HCC50%的不增殖肿瘤类在酒精相关HCC和HCV相关HCC中更为普遍；这些肿瘤表现出更好的结果，并与TCGA的Cluster2相关。在非增殖类中，至少有两个不同的亚群被划分出来：一个是与CTNNB1中的突变相关的显性规范Wnt信号，另一个是IFNα信号的激活。根据免疫细胞状态对HCC进行分类的报告进一步扩大了我们对HCC分子特征的理解（图2）。这种分类提供了基于免疫特性的补充信息，并将HCC肿瘤分为不同的亚类：免疫活化、免疫耗竭、免疫中间状态和免疫排斥。免疫分类包括免疫活化亚类和免疫耗竭亚类，其特征是具有不同性质的免疫细胞浸润。免疫活化肝癌（20%的病例中发现）富含活性辅助性T（CD4+）细胞浸润和细胞*性T（CD8+）细胞浸润，并对ICIs（免疫检查点抑制剂）有反应。相反，免疫耗竭型肿瘤以TGFβ驱动的CD8+细胞衰竭状态（衰竭状态：由于长期暴露于炎症信号和抗原刺激而导致效应器功能逐渐丧失，是慢性感染和癌症的特征）为主。免疫排斥肿瘤代表了另一个极端，其特征是T细胞浸润少，调节性T（Treg）细胞增多，并以典型Wnt信号和其他免疫抑制级联反应为主。免疫排斥肿瘤被认为天然对ICIs有抵抗力。——未完待续——原文：
LlovetJM,KelleyRK,VillanuevaA,SingalAG,PikarskyE,RoayaieS,LencioniR,KoikeK,Zucman-RossiJ,FinnRS.Hepatocellularcarcinoma.NatRevDisPrimers.Jan21;7(1):6.doi:10./s---3.PMID:.
译者述评：
肝癌的发生是遗传易感性、病*和非病*危险因素之间的相互作用、细胞微环境和各种免疫细胞以及潜在慢性肝病的严重程度等多种因素综合作用的结果；
从肝癌的分子分类中可以看出，中国最常见的以HBV感染为主要因素的肝癌是一种恶性程度更高的增殖亚型，与西方及日本以HCV、酒精肝及非酒精性脂肪肝为促发因素的非增殖亚型有很大的不同，因为分子和突变类型的不同，可能对于药物治疗（分子靶向药）的敏感性和特异性上会有一定的差异，西方和日本临床试验的数据，不一定完全适合中国的肝癌患者；
从肝癌的免疫分型看，对于免疫活化类型是对ICIs（免疫检查点抑制剂）敏感的，而免疫耗竭类型和免疫排斥类型对于ICIs可能无反应，需要我们在使用药物之前明确患者的免疫类型以精确制导是否需要结合免疫检查点抑制剂的治疗，而不是采用现在粗放式的治疗建议。
译者简介：
靳勇国务院*府特殊津贴专家、医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会副主任委员、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会候任主任委员、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组组长、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产*员、苏州市卫生系统优秀共产*员、中核宝源优秀共产*员及青年文明标兵、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。
专业特长：
1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗
2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗
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