//前言：
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近几年，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在肿瘤领域大放异彩，国内目前已有8款国产或进口的PD-1/PD-L1抑制剂上市。
尽管如此，相对于传统的化疗和靶向药，免疫治疗还是一个“新生事物”，市面上一方面流传着它“厉害”的传说，另一方面对其副作用却往往缺乏科学的认识。
今天我们要说的就是恒瑞医药的PD-1单抗。它的副作用“反应性毛细血管增生症”，也称“RCCEP”，常常被妖魔化，另外，其较短的半衰期和疗效的关系也是许多人关心的话题。
那么，RCCEP究竟是什么，它是好是坏？半衰期应该怎么解读，专家们又怎么说？卡瑞利珠单抗在众多PD-1单抗中的疗效到底如何？让我们一点一点来看。
RCCEP是血管瘤？
假的
从数量上说，RCCEP的发生并不少见。而且由于长在皮肤看得见的地方，不少患者和家属在心理上会感到有些担心，经常会询问身上的“小红点”到底“要不要紧”。
RCCEP比较常见的形态有5种，包括红痣型、珍珠型、桑椹型、斑片型、瘤样型等。患者对这些“红红的东西”最常见的担忧是——“它是不是血管瘤？”
事实上，对这个问题，专家们早已有了定论。国内知名专家联合德国汉堡大学病理学家进行了长期的观察和研究，最终认定RCCEP和血管瘤完全不同。
这些差异包括：毛细血管瘤的发生大多是先天性的，而RCCEP则与免疫治疗用药密切相关；毛细血管瘤的病因主要是皮肤血管的良性肿瘤或血管畸形，而RCCEP的病因则只是应激性的免疫反应等等。实际上，如果大家感兴趣，可以查阅今年刚刚见刊的《卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专家共识》，里面有更为详实的论述。
所以，RCCEP从产生原因到形成机制，都和血管瘤完全不是一回事。
RCCEP出现在哪里？
仅出现在体表
我们查阅了国家药审中心（CDE）审核的卡瑞利珠单抗说明书这一最权威的资料来源，对这一问题明确的结论是：“接受卡瑞利珠单抗治疗后，所有反应性毛细血管增生症均发生在体表”。
这是累积了超过10项共计例接受卡瑞利珠单抗治疗的临床研究数据所得来的坚实结论，动用了内镜等手段详细检查。所以，对于卡瑞利珠单抗RCCEP发生部位的谣言也可以终结了。
卡瑞利珠单抗的疗效到底如何？
强悍
大家选用一款药物，最根本的需求还是疗效。那么卡瑞利珠单抗的疗效到底如何，与其他已上市PD-1抗体相较又如何呢？
如果从药效学角度进行衡量，最直接的两个参数就是IC50和EC50。其中，EC50指的是药物在引起50%最大效应变化时的浓度。IC50则指的是某种抑制剂实现最大抑制效果50%时的浓度。这两个参数之所以重要，是因为它们可以很好地衡量药物与靶点结合的情况。放在PD-1抑制剂里说，IC50、EC50越低，就说明单抗和PD-1的亲和力越高，药效也越强。
具体看卡瑞利珠单抗，其IC50值为0.7nM，EC50值为0.38nM，在所有的PD-1单抗中属于非常低的水平，因此，专家和文献中也将卡瑞利珠单抗定义为“强效型抗体”，而把信迪利单抗等IC50、EC50值较高的抗体称为“温和型抗体”。
说了那么多基础理论，最终还是要看实际的临床疗效，正所谓“实践才是检验真理的唯一标准”。
目前，卡瑞利珠单抗是国内唯一获批肺癌、肝癌、食管癌和淋巴瘤四项适应症的PD-1单抗，这本身就代表了很多。我们再从治疗有效性的典型数据——ORR（客观反应率）来看，不同癌种数据出奇的一致显示，卡瑞利珠单抗明显高于其他PD-1单抗药物。（如下图）
我们都知道，对于肿瘤免疫治疗而言，更高的ORR往往意味着患者能在免疫治疗中获益，取得更长的总生存。就拿肺癌举例，截至目前，卡瑞利珠单抗一线治疗晚期肺癌的CameL研究还没有达到OS终点，预计将接近惊人的30个月，如此长的OS，卡瑞利珠单抗超高的ORR功不可没。
卡瑞利珠单抗的半衰期短意味着什么？
优秀PD-1抗体追求的方向
许多人认为，药物的半衰期越长，意味着药物在人体内存留的时间越长，从而可以带来更好的疗效。但卡瑞利珠单抗的半衰期只有5.5天，低于许多其他PD-1单抗，这是否就表示它的药效不如其他单抗呢？恐怕事实恰恰相反。
在年《NCCN非小细胞肺癌临床指南第一版》中，更新了一条关于免疫检查点抑制剂的应用指南。指南指出，如果系统治疗方案中包含免疫检查点抑制剂，临床医生应该警惕这类药物的长半衰期，以及与其他药物联合时所引起的免疫相关不良事件。这是怎么回事？
这是因为，PD-1单抗这样的大分子，其作用机制与小分子并不相同，只要与靶点结合紧密，即使半衰期短也不会影响其疗效。从目前已有的数据来看，不管是国内的还是国外的PD-1抑制剂，也不管半衰期是只有几天，还是几星期的PD-1抑制剂，它们都可以实现在1次注射给药后，在长达数周的时间内稳定维持在70%以上的PD-1占有率。
但反过来说，国外不同研究均表明（如下图），拥有较长半衰期的PD-1抑制剂非但不能增加疗效，还可能会因过度激活免疫功能，而引起更大的免疫相关不良反应。
正因如此，才有了NCCN对长半衰期免疫检查点抑制剂的“友情提醒”。作为一款PD-1单抗，卡瑞利珠单抗更短的半衰期或许才是更安全、高效的选择。
RCCEP和疗效有关系么？
有的
当然，一般情况下，不良反应的发生总是越少越好。但凡事总有例外，RCCEP对于使用卡瑞利珠单抗进行治疗的患者来说可能反而是一件好事。
为什么这么说？还是得从研究来看。从年-年，卡瑞利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌、晚期肝癌和晚期食管癌的三篇研究成果分别在国际顶尖学术平台上发表。
从图中可以看出，无论在肺癌、肝癌还是食管癌的治疗中，RCCEP的发生与卡瑞利珠单抗治疗的OS、ORR以及无进展生存期PFS都有着密切关系。出现RCCEP的患者，其ORR、PFS和OS甚至可以达到没有出现RCCEP患者的数倍之多，体现出明显的生存获益。
基于此，不少专家都表示，RCCEP可能是一种免疫治疗预后良好的标志，临床中若发生RCCEP，建议不要轻易停药，以免影响疗效。
所以我们常说，上帝是公平的。虽然患者在使用卡瑞利珠单抗后可能获得了RCCEP这样一个体表的“伤疤”，但也换来了更强的疗效。
还是受不了RCCEP的“丑”怎么办？
不妨让子弹飞一会儿
不过在现实治疗中，许多患者还是会因RCCEP“长得丑”而心存芥蒂，对此，目前所有的研究均表明，RCCEP是一项有限、可逆的不良反应。大部分患者经历过用药初期RCCEP集中出现后，继续用药RCCEP不再继续增长，停药后在1-2个月还会自行消退，说明RCCEP正是印证了那句：
“我很丑，可是我很温柔。”
对于较大的结节或影响美观的结节，专家的建议是可以用激光消除处理，这样做简单易行且价格适中。
而对于表面破溃的结节，则可在其表面撒上云南白药粉末，必要时以百多邦软膏外敷，防止感染。
当然，绝大部分RCCEP还是十分轻微的，临床研究显示，三级及以上RCCEP的发生率不足1%。
此外，也有研究表明，卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物可显著抑制RCCEP的发生。
参考文献
ZhouC,etal.WCLC,Oralpresentation:OA04.03
XuJ,etal.ClinCancerRes.Oct21.
HuangJ,XuJ,ChenY,etal.LancetOncol.;21(6):-.
YangY,etal.JThoracOncol.;S-(20)-5.
ZhangW,etal.ASCO.Abstract.
JianmingXu,etal.ASCO.Abstract.
《卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专家共识》
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